我们对糖尿病并发症发生机制的认识可能有助于识别患者体内心血管损伤的潜在生物化学前体。由于每位肥胖或糖尿病患者所伴随的炎症反应和氧化应激程度不尽相同，因此有必要对患者进行风险分级。欧洲糖尿病指南提出在T2DM中蛋白尿仍然是最有力的心血管事件及心力衰竭预测因子，并且推荐利用尿白蛋白排泄率对糖尿病患者进行危险分级.
炎症性因子
炎症通路激活在高血糖症和胰岛素抵抗与内皮细胞功能失调的病因学通路中具有重要的作用。许多研究者提供了大量关于T2DM患者中炎症性细胞因子和化学因子的调节及其与血管损伤之间的关系重要的证据。在基于人口的前瞻性EPIC（欧洲前瞻性癌症与营养学研究）研究中一项病例对照试验结果显示IL-1β和IL-6的联合升高能够独立地引起T2DM患者风险增加。这提示低等级的炎症反应在糖尿病患者发病机制中占有重要作用。一项横断面分析表明与无T1DM者相比，IL-6和胶原蛋白原在T1DM患者体内表达水平明显增加，并与肥胖和血糖控制情况无关（1）。另一项研究显示IL-6在进行PCI术处于高血糖状态的糖尿病患者的体内表达明显上升，而且与氯吡格雷和阿司匹林服用情况成反比（2）。
血管钙化标志物
血管钙化是糖尿病患者动脉粥样硬化的病理学标志。目前研究结果提示过量的促钙化因子聚集和抑制钙化因子减少可能参与这一过程（3）。来自人外周血的循环成骨细胞在体内和体外都具有钙化的能力（4）。这些能够表达骨蛋白（如骨钙素和骨碱性磷酸酶）的细胞被认为是循环的骨祖细胞，并可能参与血管钙化和动脉粥样硬化。初步临床研究发现冠状动脉粥样硬化及动脉僵硬与骨髓来源细胞的成骨过程激活相关（5）。近期，实验证实了一种循环炎症性单核细胞的亚型，叫做骨髓钙化细胞（myeloid calcifying cells，MCCs）。这种细胞涉及血管钙化并在T2DM患者体内高表达。MCCs已经被报道具有抗血管生成作用，从而进一步导致糖尿病的血管疾病表型。因此，MCCs在糖尿病危险分层中可能作为一个重要的指标。
糖基化终产物（Advanced glycation and products , AGEs）
越来越多的证据显示AGEs可能成为糖尿病患者体内潜在心血管生物标志物。AGEs是一个广泛糖基化蛋白的大家族，并能够在动脉粥样硬化斑块中由于新陈代谢增加而形成（6）。目前关于动脉粥样硬化斑块中存在AGEs已经被广泛认识（7）。值得注意的是在实验模型中抑制AGEs的合成能够预防或者减轻动脉粥样硬化（8）。利用自发荧光反应检测糖尿病患者皮肤的AGEs含量可以为患者危险分级提供重要的信息。一项涉及972名糖尿病的调查显示将皮肤AGEs纳入UKPDS风险评估后，使得27%患者的危险等级发生改变：从低等级变为高等级（9）。同时研究发现在UKPDS风险评估>10%的糖尿病患者中当皮肤AGEs超过总体的中位数者其10年心血管事件发生率明显升高（(56% vs. 39%）（9）。近期通过串联质谱法检测发现了两种主要的AGEs：甲基乙二醛衍生的5-氢-5甲基咪唑啉酮（methylglyoxal-derived 5-hydro-5-methylimidazolone ,MG-H1）和羧甲基化赖氨酸（Nε (carboxylmethyl) lysine,CML），它们在有症状颈动脉斑块的患者体内表达明显高于无症状者（10）。MG-H1和CML与IL-8和MCP-1等炎症细胞因子含量增高有关，并且和MMP-9活性增加相关，这提示AGEs也可为预测动脉粥样硬化斑块组成及稳定性提供信息。对于AGEs的认同是基于阻断它们的合成可以有效地缓解糖尿病相关的血管功能失调的病理学特征改变。通过交联阻断剂ALT-711降解AGEs可以降低动脉脉压和改善大动脉的顺应性（11）。利用苯磷硫胺可以阻断富AGE饮食所引起的微动脉或大动脉的内皮细胞功能失调和氧化应激反应（12）。基于以上的实验，AGEs的形成可能是引起血管炎症反应、氧化应激和最后斑块的不稳定性等的上游事件（8）。
综上所述，目前的证据显示发现大量生物标记物可以有助于糖尿病患者心血管疾病的预测。在研究的众多不同生物标记物中，AGEs可能是比较可靠的预测因素，其预测能力可能会超过传统的风险评估系统（9）。炎症性细胞因子（IL-6, TNF-α）以及C反应蛋白在T2DM病理生理起着重要的作用，但目前并没有实验数据显示炎症标志物具有独立的风险预测能力。
参考文献
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12. Stirban A, Negrean M, Stratmann B, et al. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:2064-71.
节选自《Molecular mechanisms of vascular dysfunction and cardiovascular biomarkers in type 2 diabetes》
原文出处：Cardiovasc Diagn Ther 2014;4(4):324-332
