超111亿！2019年国家自然科学基金项目公布（面上项目）
导读
摘要：8月16日，2019年国家自然科学基金评审结果正式揭晓。2019年，国家自然科学基金委员会决定资助面上项目18995项，直接费用1112699万元，平均资助强度58.58万元/项，平均资助率18.98%。
8月16日，2019年国家自然科学基金评审结果正式揭晓。
国家自然科学基金委员会公布数据显示，今年项目申请集中接收期间共接收2364个依托单位提交的项目申请240711项，同比增加25844项，增幅12.03%。基金委发布的公告显示，决定资助41752项，共资助直接费用2103070.68万元，占全年资助计划的72.51%。
2019年，国家自然科学基金委员会决定资助面上项目18995项，直接费用1112699万元，平均资助强度58.58万元/项，平均资助率18.98%。
对高校而言，面上项目主要由高校从事科研活动的教授、副教授等青年教师获得，其立项数体现了各个高校中坚科研力量的多寡。
从统计结果来看，今年上海交通大学面上项目依然高居第一，总立项数高达618项，项目总金额达到3.52亿元。中山大学立项数高达494项，位居第二位，项目总金额达到2.82亿元。浙江大学共有496项，总金额共计2.72亿元。立项数前十的高校还有复旦大学（2.24亿）、华中科技大学（1.99亿）、北京大学（1.94亿）、同济大学（1.71亿）、中南大学（1.46亿）、山东大学（1.48亿）、清华大学（1.52亿）等高校。
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加州出台美国首例“基因魔剪”法案：不要自行改变你的DNA
导读
近期，美国加利福尼亚州出台了一例针对CRISPR基因编辑技术的法案，该法案禁止在加利福尼亚州销售基因治疗工具包，除非卖家在显著位置警告消费者不要将工具包用在自己身上。提出上述法案的加利福尼亚州参议员Ling Ling Chang称，这是美国第一部直接监管CRISPR的法律。
法案规定，除非联邦法律允许，否则任何人不得在本州（加利福尼亚州）销售基因治疗工具包，除非卖方在其网站上的显眼位置（在销售之前向消费者展示）及基因治疗工具包的外包装上贴上清晰可见的标签，指出该工具包不能用于自我使用。这项法案于7月30日签署，将在2020年1月成为法律。
CRISPR是一种多功能的基因编辑技术，在很大程度上推进了基因研究。法案提到，CRISPR技术在易用性、有效性和成本方面相较其他基因编辑技术有很大改进；它在疾病调查、预防和治疗方面，有促成革命性进展的潜力。目前已有使用CRISPR技术治疗糖尿病、疟疾和镰状细胞病等疾病的重要研究。法案预计，到2025年，全球基因编辑市场将达到81亿美元。
2017年，美国食品药品监督管理局表示，以自我使用为目的而销售基因治疗产品是违法的，因为它们尚未获得批准。CRISPR技术的使用也受到了欧盟的监管。
加利福尼亚州的CRISPR法案主要针对业余爱好者将CRISPR技术使用在自己身上的行为。法案提到，当前市面上有一些在售的材料可供试验CRISPR技术，且以“自我使用”为名销售。这种现象使人们对消费者安全、公共卫生以及业余人士会使用CRISPR技术创造出什么而感到担忧。
法案称其意图是在不扼杀创新的情况下，确保消费者和公众的安全。“由于CRISPR技术尚处于起步阶段，特别是在公共消费领域，因此需要进行更多的研究以确保这些产品的安全。因此，适当地告知消费者，任何与CRISPR相关的基因治疗产品都不适用于自我使用”。
加利福尼亚州在基因编辑研究领域走在世界前沿，被广泛使用的基因编辑技术CRISPR-Cas9的共同发明人杜德纳（Jennifer Doudna）就来自加州大学伯克利分校。除此之外，据 《麻省理工科技评论》报道，加利福尼亚州出台这项法案还有一个具体原因。
《麻省理工科技评论》认为，这项法案直接针对一位叫做Josiah Zayner加利福尼亚州居民，他同时也是一个生物黑客。
2017年，Zayner拍摄了自行将CRISPR注射到手臂上的场景，并因此声名狼藉。Zayner对《麻省理工科技评论》表示，从2017年开始，他确实销售了一种针对人类基因的CRISPR产品，该产品可以编码一种叫做肌抑素的蛋白质的基因，用CRISPR去除这个基因可以使肌肉变大。但他说，该产品已在今年早些时候停产。
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Car-T细胞治疗市场分析及未来发展趋势
导读
摘要：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，简称Car-T细胞）疗法是目前抗肿瘤免疫最火热的领域之一，也是近十年来免疫医学的重大突破。Car-T细胞治疗血液恶性肿瘤的效果令人瞩目，各大制药公司与创新型公司也纷纷抢占Car-T细胞治疗市场。Novartis与Gilead走在该领域的最前列，已有产品被美国FDA批准上市，Celgene与Merck等公司已有多种产品进入临床试验。
2017年8月，Novartis公司的CAR-T细胞Kymriah获美国FDA批准上市，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发或难治性患者，成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法，是Car-T细胞疗法发展史的里程碑。两个月后，第二款CAR-T疗法Kite Pharma公司（被Gilead收购）开发的Yescarta也被批准上市，是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的疗法。这两款Car-T细胞均是靶向CD19。
Car-T细胞的前世今生
Car-T细胞发展至今也并非一帆风顺，1987年，以色列科学家Zelig Eshhar首次提出嵌合抗原受体概念（chimeric antigen receptor，CAR）；在1980年代，有科学家开始专注工程T细胞的研究；在1993年，第一代基于CD3-ζ链的Car-T细胞被发展出来。该Car-T细胞虽然具有激活T细胞的能力，但是只含有激活受体CD3-ζ，其抗肿瘤效果比较弱，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力。
在第一代的基础上，科学家增加了一个共刺激受体结构域（包括CD28、 4-1BB、 DAP10等），在使用小鼠或人T细胞的几种模型中可以观察到具有双信号传导受体Car-T细胞的活性优于仅活化受体Car-T细胞的活性；2002年，基于CD28的第二代Car-T细胞出现；在2003年，科学家验证了CD19是优秀的CAR靶点，2004年，基于4-1BB的Car-T细胞被发展出来 。第三代Car-T细胞则是增加了多个共刺激受体结构域，进一步增强了Car-T细胞的活性。
对于第四代Car-T细胞来说，与前三代不同的是，在第二代的基础上增加了IL-12，被称为通用细胞因子介导杀伤的重定向T细胞（T cell redirected for universal cytokine-mediated killing，简称TRUCKs）。TRUCKs增强T细胞活化能力，吸引并激活先天免疫细胞，进而消灭抗原阴性癌细胞。TRUCKs还可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。不仅如此，TRUCKs还被用于难以攻克的固体瘤领域。若TRUCKs被发展成功，Car-T细胞的应用范围将大大扩展。
四代Car-T细胞的比较
然而，对目前来说，第三、四代Car-T细胞发展仍未完善，仍有诸多问题有待解决，第二代Car-T细胞对于血液恶性肿瘤具有很好的疗效，是Car-T领域的主流，并于2017年上市两款产品。
Car-T细胞靶点
目前，约有一半的Car-T细胞靶点均为CD19，CD19是一个优良的靶点，是一种特异性的B细胞质膜蛋白，参与PI3/AKT通路的调节，在B细胞的增殖与分化中起到很至关重要的作用。CD19在浆细胞中表达很少，却在B细胞的增殖过程中持续表达。而淋巴瘤与白血病正属于B细胞肿瘤。Celgene公司的JCAR017已进入临床试验II期用于治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），以目前数据来看，JCAR017具有较高的安全性，其客观缓解率（ORR）为76%，完全缓解（CR）为39%。
在多发性骨髓瘤（MM）领域中，BCMA（B cell maturation antigen）受到青睐，几乎在所有的MM细胞表达，而不再正常细胞表达。Bluebird bio与Celgene研发的bb2121的靶点为BCMA，bb2121具有94% 的ORR；在复发性难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的严重预处理患者中，有56%属于CR。bb2121已被美国FDA授予突破性疗法。Celgene公司的另一款Car-T细胞JCARH125，已进入临床试验II期；Gilead 公司的KITE-585和Autolus公司的AUTO2也处于临床试验阶段。
而CD123在几乎所有血液系统恶性肿瘤中表达，包括急性髓性白血病（AML）。Mustang Bio 的MB-102与Cellectis公司的UCART123正处于临床试验I期，用于治疗复发性难治性急性髓性白血病（R/R AML）与囊性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。
此外，还有基于CD20、CD33、EGFRvIII、HER2等靶点的Car-T细胞进入临床试验。而对于固体瘤来说，已有公司尝试利用Car-T细胞将mucin 16作为靶点，治疗卵巢癌。
Car-T细胞未来市场解析
Car-T细胞在血液恶性肿瘤中的应用有诱人的前景，在2026年，NHL与MM的全部市场空间将达到200亿美元，而Car-T细胞的市值也将达到11亿美元。届时，Car-T细胞有六大销售市场：美国、法国、德国、意大利、西班牙与英国。5大Car-T细胞产品称雄市场。在疾病领域，应用Car-T细胞治疗的当属多发性骨髓瘤，占据64%的份额；而非霍奇金淋巴瘤所占份额为32%，而白血病所占的份额仅为3%。
未来5年美国Car-T细胞产品销售额（来源：Evaluate pharma）
Car-T细胞疗法是当今最火热的免疫疗法之一，虽然它对血液恶性肿瘤具有很独特的效果，但是该疗法的缺点也很明显。Car-T细胞疗法目前针对的是血液肿瘤，对实体瘤仍然束手无策，而大多肿瘤却是实体瘤，好在第四代Car-T细胞疗法已有针对实体瘤的实验，但上市之路依然漫漫。而针对Car-T细胞需要回输患者T细胞操作非常费力且费用高，已有公司着手解决这件事情，上文提到的Cellectis利用异体的T细胞输入患者体内，不需要患者自身的T细胞，这就解决了Car-T细胞疗法的一个大问题，实现了Car-T细胞疗法，具有很广阔的应用前景。就此看来，Car-T细胞疗法虽然问题不断，但是随着科学家们不断创新，Car-T细胞疗法将越来越完善，治疗效果越来越好。
参考资料：
1.The market for chimeric antigen receptor T cell therapies.
2.The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design.
3.Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CART-Cells) for Cancer
Immunotherapy – Moving Target for Industry?
4.CAR T-cell Therapy:A New Era in Cancer Immunotherapy.
5.Evaluate Epi Analyzer
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