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代谢免疫学

A Guide to Immunometabolism

2019-06-26 - 青木生物

      代谢免疫学(Immunometabolism)是在代谢和免疫相互联系的基础上研究免疫与代谢之间相互作用的途径、模式及其调控的一门新兴学科。自2011年2月,《Nat Rev Immunol》杂志在评论中第一次提出了代谢免疫学的概念,代谢免疫学作为现代医学一个新兴的领域正式走入了人们的视野,目前已经是国际上研究的热点

       免疫细胞不同的工作模式对营养代谢状态具有非常重要的影响。在生命过程中,机体和病原体不断斗争的过程可以说伴随始终,免疫细胞为了能更好地应对不同种类、部位和规模的病原体入侵,常常要变换不同的工作模式。在生理情况下,免疫系统的作用往往也是潜在的,免疫细胞的数量相对恒定,绝大多数免疫细胞处于休止和静息状态。依靠皮肤、黏膜及纤毛、汗液、益生菌等防御机制,大部分病原体被清除,少数逃脱者也可以被组织中的巨噬细胞吞噬。然而,面对更严重的感染或其他应激情况,不同种类、不同部位的免疫细胞往往要经历不同程度的激活和增殖过程。在这个过程中,无论是免疫细胞的活化、转运,还是免疫细胞的大量增殖,都需要消耗更多的能量和营养物质。相对来说,免疫细胞的活化需要机体更多地采取分解代谢来提供活化所必需的能量,免疫细胞的增殖又是一个以合成代谢为主的过程,这同样需要机体提供大量的营养物质。同病原体作战的迫切需要促使机体的代谢状态从生理状态向更适合免疫细胞所需要的方向转变,这一切改变的过程都是在机体精密而有序的调控下进行的,其中免疫与代谢系统之间密切而协同的相互作用和信号转导就成了免疫细胞有效发挥作用和机体生存的关键。

 

淋巴细胞代谢与免疫的相互作用

 

       自身代谢重新编程研究表明,淋巴细胞从静息状态到活化状态需要淋巴细胞自身代谢重新编程的过程。刺激淋巴细胞从休止期进入活化状态的过程需要大量的ATP、核苷酸、脂质和氨基酸等营养物质来支持其快速激活,而糖酵解这种代谢模式可以快速提供ATP,合成足够的淋巴细胞活化过程中所必需的营养物质,从而保证其顺利活化,使其发挥正常功能[2],这迫使淋巴细胞的代谢从糖有氧氧化为主的代谢模式转变成以糖酵解方式为主的代谢模式。

      目前发现促进T淋巴细胞糖酵解的第一个关键信号转导途径是:PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)/Akt(蛋白激酶B)/mTOR(雷帕霉素靶蛋白)途径,该途径在免疫细胞活化的过程中被广泛地激活[3]。PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活能够促进葡萄糖转运到细胞表面进行葡萄糖摄取和糖酵解[4]。研究发现PI3K参与糖转运与催化亚基p85[5]及调节亚基p110[6]有关。Akt通过靶蛋白FOXO1[7]、GSK-3[8]参与糖代谢调节。mTOR信号转导通路可通过PI3K从生长因子接收输入信号激活Akt,激活mTORC1[9],参与糖脂代谢。如果mTORC1被抑制,T细胞就不能进行有氧糖酵解,成为失能T细胞。与PI3K/Akt/mTOR信号通路相对应,5'AMP活化的蛋白激酶(AMPK)能抑制mTORC1,发挥免疫抑制作用。同时,它能促进葡萄糖和脂质氧化,抑制体脂沉积,对代谢过程产生影响。在肥胖和慢性疾病的情况下,AMPK是代谢与免疫相互作用过程中的关键因子。经典降糖药物二甲双胍是AMPK激活剂,研究表明它可能是直接作用于免疫细胞的代谢过程而不是通过它对代谢总的影响才改善了代谢综合征的临床症状,它在调节T细胞活化以及维持代谢和免疫稳态中的重要作用还值得深入研究[1]。

      促进T淋巴细胞糖酵解第二个关键的途径是致癌转录因子c-Myc途径。c-Myc是诱导糖酵解的必需基因,它在T细胞活化时迅速上调表达[10],它可调节GLUT1等因子的表达,使得细胞在有氧环境下糖酵解依然增强。c-Myc 活化还可增加谷氨酰胺代谢酶转运体表达,促进免疫细胞增殖[10]。c-Myc是免疫细胞活化时调节代谢通路适应免疫细胞需求的关键因子[1],c-Myc 缺失的T细胞则不能生长和分化[10]。

       促进T淋巴细胞糖酵解第三个关键的途径是核受体家族,包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、肝脏X受体(LXR)以及雌激素相关受体α(ERRα), 它们都在淋巴细胞代谢调节中起重要作用。PPAR是配体激活的转录因子,它有3种亚型,即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPAR可以通过诱导脂肪酸氧化限速酶小鼠肉碱软脂酰基转移酶1a(CPT1a)促进脂质代谢,PPARγ激动剂已经广泛用于临床代谢性疾病,研究表明其可以抑制巨噬细胞和T淋巴细胞的激活,减少炎性细胞因子的生成,具有代谢与免疫的双重效应[1]。

 

巨噬细胞代谢与免疫的相互作用

 

      巨噬细胞是具有较强吞噬能力并可作为抗原提呈细胞的一类细胞。它在LPS、IL-4和IL-13等不同的刺激下可极化成经典活化巨噬细胞(M1型巨噬细胞)或替代性活化巨噬细胞(M2型巨噬细胞)。M1型巨噬细胞能促进炎症效应,可加强对病原微生物感染的防御,然而,过度的炎症又可能对自身细胞产生损伤,对组织修复不利;M2型巨噬细胞与M1型巨噬细胞相反,具有抑炎效应,在组织重塑、修复、伤口愈合中发挥重要作用[11]。

       不同种类糖代谢模式对巨噬细胞极化也具有不同影响,M1型巨噬细胞依靠糖酵解、戊糖磷酸代谢为其供能。M2型巨噬细胞则以氧化磷酸化为其供能。反过来,M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞又都能影响胰岛素敏感性,进而影响糖代谢[1112]。

 

树突状细胞代谢与免疫的相互作用

 

       树突状细胞对于糖代谢的影响主要体现在表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的炎性树突状细胞方面,在LPS的刺激下树突状细胞能够增加iNOS表达,诱导合成内源性NO抑制电子传递链进而抑制线粒体氧化磷酸化使得细胞糖酵解增加,以保持细胞内ATP 水平[13]。ω-3多不饱和脂肪酸在体外可以抑制树突状细胞免疫表型的表达和细胞因子的释放,降低其刺激T细胞增殖的能力。而不饱和脂肪酸代谢产物前列腺素,低浓度时可调控成熟树突状细胞上调共刺激分子和促炎细胞因子的表达,而在较高浓度的时候则抑制表达[14]。

 

 

       目前,关于代谢免疫学的研究多集中在基础医学和信号通路方面,但它是一个全新的领域,开辟了一个通过调控免疫功能来认识和治疗全球流行的代谢性疾病的崭新方向。虽然代谢免疫学仍然存在很多令人困惑的问题,但是解决这些问题有可能对糖尿病、癌症、心血管疾病等影响广泛的疾病病理机制提供新的理解,开辟新的治疗途径。代谢免疫学的全新时代正在到来。

 

参考文献

[1] Warburg O, Gawehn K, Geissler AW. Metabolism of leukocytes[J]. Z Naturforsch B, 1958, 1313(8): 515-516.

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[5] Taniguchi CM, Tran TT, Kahn CR,et al. Phosphoinositide 3-kinase regulatory subunit p85α suppresses insulin action via positive regulation of PTEN[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(32): 12093-12097.

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[10] Wang RN, Dillon CP, Shi LZ,et al. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation[J]. Immunity, 2011, 35(6): 871-882.

[11] Shapiro H, Lutaty A, Ariel A. Macrophages, meta-inflammation, and immunometabolism[J].Sci World J, 2011, 11: 2509-2529.

[12] Langston PK, Shibata M, Horng T. Metabolism supports macrophage activation[J]. Front Immunol, 2017, 8: 61.

[13] Everts B, Amiel E, van der Windt GJ,et al. Commitment to glycolysis sustains survival of NO-producing inflammatory dendritic cells[J]. Blood, 2012, 120(7): 1422-1431.

[14] Neill LA, Pearce EJ. Immunometabolism governs dendritic cell and macrophage function[J]. J Exp Med, 2016, 213(1): 15-23.

整理自刘震超等《代谢免疫学:新兴的前沿》